Développement Cortical & Microcéphalies

Comment le cerveau humain se développe depuis les stades embryonnaires jusqu’à l’âge adulte, et comment il atteint sa taille et son organisation finales sont au cœur de nos questions scientifiques. Notre groupe s’intéresse au développement cortical et, en particulier, aux anomalies du développement qui conduisent à la microcéphalie humaine, un trouble neurodéveloppemental relativement fréquent qui se manifeste par un déficit du développement cérébral congénital (microcéphalies primaires) ou postnatal (microcéphalies secondaires) et qui peut résulter de variants génétiques ou de causes environnementales au cours de la grossesse. Pour modéliser ces pathologies et disséquer les mécanismes cellulaires et moléculaires en cause, nous développons des organoïdes corticaux à partir de cellules pluripotentes induites (hiPSCs) issues des cellules de patients atteints de microcéphalies

Nous avons identifié des défauts de centrosomes au cours de la corticogenèse et des anomalies de transport golgien comme des causes récurrentes de microcéphalie et notre groupe a largement contribué à l’identification de plusieurs gènes de microcéphalie associés à des anomalies du centrosome (Passemard, Neurology 2009; Nicholas, Nat Genet 2010; Harding, Am J Hum Genet 2016; Létard, Hum Mutat 2018) ou de l’appareil de Golgi (Dimitrov, Hum Mol Genet 2009; Dupuis, Hum Mutat 2013; Izumi, Am J Hum Genet 2016; Uwineza, Eur J Med Genet 2019). Les produits des gènes impliqués dans les centrosomopathies ont clairement un rôle dans la régulation du cycle cellulaire et dans la dynamique du fuseau mitotique au cours de la division des progéniteurs neuraux, tandis que ceux des gènes associés aux Golgipathies semblent importants pour le trafic des vésicules pré ou post-golgiennes. Ceci suggère que des patho-mécanismes très différents peuvent conduire à la microcéphalie. Récemment, des anomalies du métabolisme mitochondrial ont aussi été caractérisées dans certaines microcéphalies.

Objectifs Scientifiques

Notre groupe s’intéresse à :
1. la caractérisation phénotypique et moléculaire de nouvelles centrosomopathies et Golgipathies

2. la compréhension des rôles physiopathologiques du centrosome, de l’appareil de Golgi et de la mitochondrie dans le développement des microcéphalies

Expertise & Méthodologie

Nos approches expérimentales incluent :

1. l’imagerie cérébrale

2. la modélisation du développement cérébral à partir d’organoïdes dérivés de cellules pluripotentes induites humaines (hiPSCs) de patients et l’ingénierie du génome CRISPR/Cas

3. la modélisation de pathologies cérébrales à travers des modèles murins invalidés pour les gènes d’intérêt

4. l’oxymétrie, la spectrophotométrie et la spectrofluorimétrie

Membres Permanents

Albert Alexandra, AI Inserm

Drunat Séverine, PH APHP

El Ghouzzi Vincent, DR CNRS

Jacquier Sandrine, AI Inserm

Lebon Sophie, IR Inserm

Le Guilloux Gwendoline, AI Inserm

Lévy Jonathan, PH APHP

Masson Justine, CRHC CNRS

Moussay Manon, IR Inserm

Papp Bela, CRCN Inserm

Passemard Sandrine, PUPH APHP

Rak Malgorzata, CRCN CNRS

Verloes Alain, PUPH APHP

Vial Yoann, MCUPH APHP

Publications

1. Albert A., Couture L., Piumi F., Lebon S., Gressens P., Coulpier M., Amara A., El Ghouzzi V*., Meertens L*. Oropouche virus infects human neural progenitor cells and alters the growth of brain organoids. BioRxiv 2025
2. Lebon S., Bruneel A., Drunat S., Albert A., Csaba Z., Elmaleh M., Ntorkou A., Ténier Y., Fenaille F., Gressens P., Passemard S., Boespflug-Tanguy O., Dorboz I., El Ghouzzi V. A biallelic variant in GORASP1 causes a novel Golgipathy with glycosylation and mitotic defects. Life Sci. Alliance, 2025 Feb 11;8(4)
3. Gins C., Guimiot F., Drunat S., Prévost C., Rosenblatt J., Capri Y., Letard P., Khung-Savatovsky S., Mahi Henni M.A., Chafai Elalaoui S., Alison M., Guilmin Crepon S., Gressens P., Verloes A., Basto R., El Ghouzzi V., Passemard S. Radial microbrain (micrencephaly) is caused by a recurrent variant in the RTTN gene. Neurol. Genet., 2025, 11, e200221.
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7. Gerasimenko A., Mignot C., Naggara O., Coulet F., Ekram S., Heide S., Sorato C., Mazowiecki M., Perrin L., Colas C., Cusin V., Caux F., Dardenne A., El Chehadeh S., Verloes A., Maurey H., Afenjar A., Petit F., Barete S., Boespflug-Tanguy O., Bourrat E., Capri Y., Ciorna V., Deb W., Doummar D., Perrier A., Guédon A., Houdart E., Isidor B., Jacquemont M.L., Buffet C., Mercier S., Passemard S., Riquet A., Ruaud L., Schaefer E., Heron D., Bisdorff A., Benusiglio P.R. Cerebral dural arteriovenous fistulas in patients with PTEN-related hamartoma tumor syndrome Clin. Genet. 2024 Jul;106(1):90-94.
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