Centrosomopathies et Golgipathies neurodéveloppementales

Le centrosome et l’appareil de Golgi sont des organelles dynamiques importantes pour le maintien de l’homéostasie cellulaire et la régulation du cycle cellulaire. Malgré leur caractère ubiquitaire, la perturbation de leur structure et/ou de leurs fonctions appelée centrosomopathies ou Golgipathies, est fréquemment associée à des défauts de la croissance et de la maturation cérébrales (El Ghouzzi, Nat Commun 2022), en particulier à des microcéphalies, signe neurologique le plus fréquent parmi les maladies du cerveau en développement.

Notre groupe a largement contribué à l’identification de plusieurs gènes de microcéphalie associés à des centrosomopathies (Passemard, Neurology 2009; Nicholas, Nat Genet 2010; Harding, Am J Hum Genet 2016; Létard, Hum Mutat 2018) ou à des Golgipathies (Dimitrov, Hum Mol Genet 2009; Dupuis, Hum Mutat 2013; Izumi, Am J Hum Genet 2016; Uwineza, Eur J Med Genet 2019). Les produits des gènes impliqués dans les centrosomopathies ont clairement un rôle dans la régulation du cycle cellulaire et dans la dynamique du fuseau mitotique au cours de la division des progéniteurs neuraux, tandis que ceux des gènes de Golgipathies semblent importants pour le trafic des vésicules pré ou post-golgiennes. Ceci suggère que des patho-mécanismes très différents peuvent conduire à la microcéphalie.
Notre groupe s’intéresse à
i. la caractérisation phénotypique et moléculaire de nouvelles centrosomopathies et Golgipathies
ii. la compréhension des rôles physiopathologiques du centrosome et de l’appareil de Golgi dans le développement des microcéphalies
Nos approches expérimentales incluent l’imagerie cérébrale, la modélisation du développement cérébral à partir d’organoïdes dérivés de cellules pluripotentes induites humaines (hiPSCs) de patients et de modèles murins invalidés pour les gènes d’intérêt.

Membres Permanents

Albert Alexandra, AI Inserm

Drunat Séverine, PH APHP

El Ghouzzi Vincent, CRHC CNRS

Jacquier Sandrine, AI Inserm

Lebon Sophie, IR Inserm

Le Guilloux Gwendoline, AI Inserm

Lévy Jonathan, PH APHP

Masson Justine, CRHC CNRS

Passemard Sandrine, PUPH

Rak Malgorzata, CRCN CNRS

Verloes Alain, PUPH

Vial Yoann, PHU

 

Publications

1. Lebon S., Bruneel A., Drunat S., Albert A., Csaba Z., Elmaleh M., Ntorkou A., Ténier Y., Fenaille F., Gressens P., Passemard S., Boespflug-Tanguy O., Dorboz I., El Ghouzzi V. A biallelic variant in GORASP1 causes a novel Golgipathy with glycosylation and mitotic defects. Life Sci. Alliance, 2025, in press
2. Gins C., Guimiot F., Drunat S., Prévost C., Rosenblatt J., Capri Y., Letard P., Khung-Savatovsky S., Mahi Henni M.A., Chafai Elalaoui S., Alison M., Guilmin Crepon S., Gressens P., Verloes A., Basto R., El Ghouzzi V.,Passemard S. Radial microbrain (micrencephaly) is caused by a recurrent variant in the RTTN gene. Neurol Genet., 2025, in press
3. Pedraza M., Grampa V., Scotto-Lomassese S., Puech J., Muzerelle A., Mohammad A., Renier N., Métin C., Masson J. The ciliary kinesin KIF7 controls the development of the cerebral cortex by acting differentially on SHH-signaling in dorsal and ventral forebrain. eLife, 2025, in press
4. El Ghouzzi V., Boncompain G. Golgipathies reveal the critical role of the sorting machinery in brain and skeletal development Nat. Commun., 2022, 13, 7397.
5. Farcy S., Albert A., Gressens P., Baffet A.*, El Ghouzzi V*. Cortical Organoids to Model Microcephaly. Cells,  2022 , 11, 2135. * co-Last
6. Ruaud L., Drunat S., Elmaleh-Berges M., Ernault A., Crepon SG., El Ghouzzi V., Auvin S., Verloes A., Passemard S. Neurological outcome in WDR62 primary microcephaly. Dev. Med Child Neurol., 2022, 64, 509-517.
7. Masson J., El Ghouzzi V. Golgi dysfunctions in ciliopathies Cells, 2022, 11, 2773.
8. Nasser H., Vera L., Elmaleh-Bergès M., Steindl K., Létard P., Teissier N., Ernault A., Guimiot F., Afenjar A., Moutard M.L., Héron D., Alembik Y., Montchilova M., Milani P., Rigaudière F., Kubis N., Pouvreau N., Gressens P., Verloes A., Rauch A., El Ghouzzi V., Drunat S., Passemard S. CDK5RAP2 primary microcephaly is associated with hypothalamic, retinal and cochlear developmental defects. J. Med. Genet. 2020, 57, 389-399
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10. Uwineza A., Caberg J.H., Hitayezu J., Wenric S., Mutesa L., Vial Y., Drunat S., Passemard S., Verloes A., El Ghouzzi V., Bours V. VPS51 biallelic variants cause microcephaly with brain malformations. Eur. J. Med. Genet., 2019, 62, 103704-708.
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12. Létard P., Drunat S., Vial Y., Duerinckx S., Ernault A., Amram D., Arpin S., Bertoli M., Busa T., Ceulemans B., Desir J., Doco-Fenzy M., Chafai Elalaoui S., Devriendt K., Faivre L., Francannet C., Geneviève D., Gérard M., Gitiaux C., Julia S., Lebon S., Lubala T., Mathieu-Dramard M., Maurey H., Metreau J., Nasserereddine S., Nizon M., Pierquin G., Pouvreau N., Rivier-Ringenbach C., Rossi M., Schaefer E., Sefiani A., Sigaudy S., Sznajer Y., Tunca Y., Guilmin Crepon S., Alberti C., Elmaleh-Bergès M., Benzacken B., Wollnick B., Woods G, Rauch A., Abramowicz A., El Ghouzzi V., Gressens P., Verloes A., Passemard S. Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: an update. Hum. Mutat., 2018, 39, 319-332.
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15. Cavallin M., Rujano M.A., Bednarek N., Medina-Cano D., Bernabe Gelot A., Drunat S., Maillard C., Garfa-Traore M., Bole C., Nitschké P., Beneteau C., Besnard T., Cogné B., Eveillard M., Kuster A., Poirier K., Verloes A., Martinovic J., Bidat L., Rio M., Lyonnet S., Reilly M.L., Boddaert N., Jenneson-Liver M., Motte J., Doco-Fenzy M., Chelly J., Attie-Bitach T., Simons M., Cantagrel V., Passemard S., Baffet A., Thomas S., Bahi-Buisson N. WDR81 mutations cause extreme microcephaly and impair mitotic progression in human fibroblasts and Drosophila neural stem cells. Brain, 2017, 140, 2597-2609.
16. Passemard S., Verloes A., Billette de Villemeur T., Boespflug O., Hernandez K., Laurent M., Isidor B., Alberti C., Pouvreau N., Drunat S., Gérard B., El Ghouzzi V., Gallego J., Elmaleh-Bergès M., Huttner W.B., Eliez S., Gressens P., Schaer M. Abnormal spindle-like microcephaly (ASPM) mutations strongly disrupt neocortex but spare hippocampus and long-term memory. Cortex, 2016, 74, 158-176.
17. Izumi K., Brett M., Nishi E., Drunat S., Tan E., Fujiki K., Lebon S., Cham B., Masuda K., Arakawa M., Jacquinet A., Yamazumi Y., Chen S., Verloes A., Okada Y., Nakamura T., Akiyama T., Gressens P., Foo R., Passemard S., Tan E., El Ghouzzi V.*, Shirahige K*. ARCN1 mutations cause a recognizable craniofacial syndrome due to COPI-mediated transport defects. Am. J. Hum. Genet., 2016, 99, 451-459. * co-Last.
18. Harding B.N., Moccia A., Soukarieh O., Tubeuf H., Drunat S., Chitty L.S., Verloes A., Gressens P., El Ghouzzi V., Joriot S., Passemard S., Di Cunto F., Martins A., Bielas S.L. Mutations in Citron Kinase cause recessive microlissencephaly with multinucleated neurons.  Am. J. Hum. Genet., 2016, 99, 511-520.
19. El Ghouzzi V., Bianchi F.T., Molineris I., Mounce B.C., Berto G.E., Rak M., Lebon S., Aubry L., Tocco C., Gai M., Chiotto A.M.A., Sgrò, Pallavicini G., Simon-Loriere E., Passemard S., Vignuzzi M., Gressens P., Di Cunto F. ZIKA Virus elicits P53 activation and genotoxic stress in human neural progenitors similar to mutations involved in severe forms of genetic microcephaly. Cell Death Dis., 2016, 7, e2440.
20. Dupuis N., Fafouri A., Bayot A., Kumar K., Lecharpentier T., Ball G., Edwards A.D., Bernard V., Dournaud P., Drunat S., Vermelle-Andrzejewski M., Vilain C., Abramowicz M., Désir J., Bonaventure J., Gareil N., Boncompain G., Csaba Z., Perez F., Passemard S., Gressens P., El Ghouzzi V. Dymeclin deficiency causes postnatal microcephaly, hypomyelination and reticulum-to-Golgi trafficking defects in mice and humans. Hum. Mol. Genet., 2015, 24, 2771-2783.
21. Srivastava R., Kumar M., Peineau S., Csaba Z., Mani S., Gressens P., El Ghouzzi V. Conditional induction of Math1 specifies embryonic stem cells to cerebellar granule neuron lineage and promotes differentiation into mature granule neurons. Stem Cells, 2013, 31, 652-665.