Centrosomopathies et Golgipathies neurodéveloppementales

Le centrosome et l’appareil de Golgi sont des organelles dynamiques importantes pour le maintien de l’homéostasie cellulaire et la régulation du cycle cellulaire. Malgré leur caractère ubiquitaire, la perturbation de leur structure et/ou de leurs fonctions appelée centrosomopathies ou Golgipathies, est fréquemment associée à des défauts de la croissance et de la maturation cérébrales (El Ghouzzi, Nat Commun 2022), en particulier à des microcéphalies, signe neurologique le plus fréquent parmi les maladies du cerveau en développement.

Notre groupe a largement contribué à l’identification de plusieurs gènes de microcéphalie associés à des centrosomopathies (Passemard, Neurology 2009; Nicholas, Nat Genet 2010; Harding, Am J Hum Genet 2016; Létard, Hum Mutat 2018) ou à des Golgipathies (Dimitrov, Hum Mol Genet 2009; Dupuis, Hum Mutat 2013; Izumi, Am J Hum Genet 2016; Uwineza, Eur J Med Genet 2019). Les produits des gènes impliqués dans les centrosomopathies ont clairement un rôle dans la régulation du cycle cellulaire et dans la dynamique du fuseau mitotique au cours de la division des progéniteurs neuraux, tandis que ceux des gènes de Golgipathies semblent importants pour le trafic des vésicules pré ou post-golgiennes. Ceci suggère que des patho-mécanismes très différents peuvent conduire à la microcéphalie.
Notre groupe s’intéresse à
i. la caractérisation phénotypique et moléculaire de nouvelles centrosomopathies et Golgipathies
ii. la compréhension des rôles physiopathologiques du centrosome et de l’appareil de Golgi dans le développement des microcéphalies
Nos approches expérimentales incluent l’imagerie cérébrale, la modélisation du développement cérébral à partir d’organoïdes dérivés de cellules pluripotentes induites humaines (hiPSCs) de patients et de modèles murins invalidés pour les gènes d’intérêt.

Membres

Albert Alexandra, AI Inserm

Cosson Quentin, Doctorant

El Ghouzzi Vincent, CRHC CNRS

Lebon Sophie, IR Inserm

Masson Justine, CRHC CNRS

Moussay Manon, IE Inserm

Passemard Sandrine, PUPH

Ruaud Lyse, Doctorante

Verloes Alain, PUPH

 

Publications

1. El Ghouzzi V., Boncompain G. Golgipathies reveal the critical role of the sorting machinery in brain and skeletal development Nat. Commun., 2022, 13, 7397.
2. Farcy S., Albert A., Gressens P., Baffet A.*, El Ghouzzi V*. Cortical Organoids to Model Microcephaly. Cells,  2022 , 11, 2135. * co-Last
3. Ruaud L., Drunat S., Elmaleh-Berges M., Ernault A., Crepon SG., El Ghouzzi V., Auvin S., Verloes A., Passemard S. Neurological outcome in WDR62 primary microcephaly. Dev. Med Child Neurol., 2022, 64, 509-517.

4. Masson J., El Ghouzzi V. Golgi dysfunctions in ciliopathies Cells, 2022, 11, 2773.

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2. Passemard S., Perez F., Gressens P., El Ghouzzi V. Endoplasmic reticulum and Golgi stress in microcephaly. Cell Stress, 2019, 3, 369-384.
3. Uwineza A., Caberg J.H., Hitayezu J., Wenric S., Mutesa L., Vial Y., Drunat S., Passemard S., Verloes A., El Ghouzzi V., Bours V. VPS51 biallelic variants cause microcephaly with brain malformations. Eur. J. Med. Genet., 2019, 62, 103704-708.
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5. Létard P., Drunat S., Vial Y., Duerinckx S., Ernault A., Amram D., Arpin S., Bertoli M., Busa T., Ceulemans B., Desir J., Doco-Fenzy M., Chafai Elalaoui S., Devriendt K., Faivre L., Francannet C., Geneviève D., Gérard M., Gitiaux C., Julia S., Lebon S., Lubala T., Mathieu-Dramard M., Maurey H., Metreau J., Nasserereddine S., Nizon M., Pierquin G., Pouvreau N., Rivier-Ringenbach C., Rossi M., Schaefer E., Sefiani A., Sigaudy S., Sznajer Y., Tunca Y., Guilmin Crepon S., Alberti C., Elmaleh-Bergès M., Benzacken B., Wollnick B., Woods G, Rauch A., Abramowicz A., El Ghouzzi V., Gressens P., Verloes A., Passemard S. Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: an update. Hum. Mutat., 2018, 39, 319-332.
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10. Izumi K., Brett M., Nishi E., Drunat S., Tan E., Fujiki K., Lebon S., Cham B., Masuda K., Arakawa M., Jacquinet A., Yamazumi Y., Chen S., Verloes A., Okada Y., Nakamura T., Akiyama T., Gressens P., Foo R., Passemard S., Tan E., El Ghouzzi V.*, Shirahige K*. ARCN1 mutations cause a recognizable craniofacial syndrome due to COPI-mediated transport defects. Am. J. Hum. Genet., 2016, 99, 451-459. * co-Last.
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12. El Ghouzzi V., Bianchi F.T., Molineris I., Mounce B.C., Berto G.E., Rak M., Lebon S., Aubry L., Tocco C., Gai M., Chiotto A.M.A., Sgrò, Pallavicini G., Simon-Loriere E., Passemard S., Vignuzzi M., Gressens P., Di Cunto F. ZIKA Virus elicits P53 activation and genotoxic stress in human neural progenitors similar to mutations involved in severe forms of genetic microcephaly. Cell Death Dis., 2016, 7, e2440.
13. Dupuis N., Fafouri A., Bayot A., Kumar K., Lecharpentier T., Ball G., Edwards A.D., Bernard V., Dournaud P., Drunat S., Vermelle-Andrzejewski M., Vilain C., Abramowicz M., Désir J., Bonaventure J., Gareil N., Boncompain G., Csaba Z., Perez F., Passemard S., Gressens P., El Ghouzzi V. Dymeclin deficiency causes postnatal microcephaly, hypomyelination and reticulum-to-Golgi trafficking defects in mice and humans. Hum. Mol. Genet., 2015, 24, 2771-2783.
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