Programme de recherche sur le syndrome d’Ondine (CCHS)

Comprendre la maladie

Chez les personnes atteintes de CCHS, l’augmentation du CO₂ ou la diminution de l’oxygène ne déclenchent pas une réponse ventilatoire suffisante. La plupart des patients nécessitent une assistance ventilatoire pendant le sommeil, et les formes les plus sévères peuvent aussi affecter la respiration à l’éveil. D’autres manifestations traduisent une atteinte du système nerveux autonome.

Plus de 90 % des patients portent une expansion de polyalanine du gène PHOX2B, qui joue un rôle essentiel dans le développement des neurones respiratoires et autonomes. La gravité tend à augmenter avec la longueur de l’expansion, mais varie aussi entre patients porteurs d’un même génotype. Certaines formes sont diagnostiquées après la période néonatale. Aucun traitement pharmacologique du CCHS n’est actuellement disponible.

Une nouvelle étape : le modèle PHOX2B +5

Notre préprint publié sur bioRxiv* en septembre 2026 décrit un modèle murin portant une expansion de cinq alanines de Phox2b (+5), correspondant au génotype humain 20/25. Ce travail a été mené avec l’équipe de Muriel Thoby-Brisson à Bordeaux, avec les contributions majeures de Nélina Ramanantsoa, Charline Riaud et Amélia Madani.

Lorsque la mutation est activée globalement, les souriceaux présentent une hypoventilation, davantage de temps passé en apnée, une réponse fortement atténuée au CO2, une mortalité néonatale élevée et un défaut de croissance chez les survivants. Avant même la naissance, les préparations de tronc cérébral montrent un rythme respiratoire ralenti et une réponse altérée à l’acidification, associés à un développement anormal du noyau rétrotrapézoïde (RTN), une structure importante pour la réponse respiratoire au CO2.

L’activation de la même mutation dans la lignée MafB, qui comprend des populations issues des rhombomères 5 et 6 du tronc cérébral, provoque également des troubles respiratoires sévères et une mortalité néonatale. Pourtant, la prise de poids reste préservée chez les survivants pendant la première semaine de vie, et la diminution du contenu gastrique en lait est atténuée.

Ces résultats suggèrent que les contributions développementales aux troubles respiratoires et au défaut de croissance sont partiellement dissociables. Ils ouvrent une fenêtre pour étudier les mécanismes postnataux de la maladie et, à terme, évaluer des interventions. Ils ne démontrent pas encore quelles populations neuronales précises expliquent ces différences.

*Ce travail est un préprint et n’a pas encore été évalué par les pairs.

Relier les circuits, les fonctions et les pistes thérapeutiques

Nous étudions des modèles murins portant des mutations identifiées chez les patients, notamment les expansions +5 et +7. L’analyse de mutations activées dans différentes lignées développementales permet de préciser quelles populations participent à la détection du CO₂, à la stabilité du rythme respiratoire et au contrôle des voies aériennes supérieures.

Nos travaux combinent des mesures ventilatoires non invasives chez le nouveau-né, l’enregistrement de l’activité des réseaux respiratoires et l’étude anatomique du tronc cérébral. Le programme s’enrichit d’approches de traçage de lignées, d’imagerie tridimensionnelle, d’immunofluorescence multiplexée et de transcriptomique régionale pour relier les anomalies cellulaires aux déficits fonctionnels et orienter la sélection de composés.

Deux pistes complémentaires sont explorées : stimuler les circuits résiduels, notamment par des approches noradrénergiques et sérotoninergiques, et cibler des voies moléculaires associées à la maladie. L’atomoxétine, l’étonogestrel et le vorinostat (SAHA) font partie des candidats étudiés par les équipes partenaires. Leur efficacité et leur tolérance dans le CCHS restent à établir ; ces travaux ne constituent pas une recommandation thérapeutique.

Des avancées expérimentales aux questions cliniques

Nos recherches ont montré que la perte de réponse néonatale au CO2 peut rester compatible avec la survie dans certains modèles Phox2b. D’autres populations que celles du RTN doivent donc être considérées pour comprendre la létalité néonatale.

Nous avons également mis en évidence des apnées obstructives et une altération du contrôle des voies aériennes supérieures dans un modèle murin de CCHS. La pertinence clinique de cette observation a été corroborée par des cas de patients présentant initialement des apnées obstructives, rapportés en 2023.

Le programme s’appuie sur le Centre de référence des hypoventilations alvéolaires rares de l’hôpital Robert-Debré, avec les Prs Christophe Delclaux et Plamen Bokov. Les explorations du contrôle ventilatoire, de la réponse au CO2 et des fonctions autonomes relient les observations expérimentales aux manifestations des patients. Les données du Consortium européen du CCHS, notamment l’étude de survie publiée dans Thorax en 2026, complètent cette démarche.

Collaborations

Notre réseau associe des compétences complémentaires :

– Muriel Thoby-Brisson, INCIA, Université de Bordeaux–CNRS : développement des réseaux respiratoires, électrophysiologie du tronc cérébral, neuroanatomie et pharmacologie ex vivo.
– Laurence Bodineau, Inserm–Sorbonne Université, avec Florence Cayetanot et Alexis Casciato : neuroanatomie respiratoire, modulation sérotoninergique et pharmacologie des progestatifs. L’expertise clinique adulte du Pr Maxime Patout complète ce volet.
– Luis R. Hernandez-Miranda, Université d’Ulm, Allemagne : développement et caractérisation des neurones dB2 de la lignée Lbx1/Phox2b et organisation rhombomérique des circuits respiratoires.

Les échanges avec les patients et les familles, notamment l’Association Française du Syndrome d’Ondine, et avec la filière RespiFIL occupent une place importante dans le programme.

Les soutiens indispensables à nos recherches

La Fondation Air Liquide soutient le projet PHARMONDINE, porté par Christophe Delclaux, consacré aux pistes pharmacologiques pour le syndrome d’Ondine.

La Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) soutient la thèse de Charline Riaud sur les effets des mutations PHOX2B sur le développement et la fonction des circuits neurorespiratoires (2025–2028 ; FDM202501050158).

Au fil des années, les travaux ont reçu l’appui de l’Association Française du Syndrome d’Ondine, le Fonds de Recherche en Santé Respiratoire, la Fondation du Souffle, la Société Française de Recherche et Médecine du Sommeil, la Fondation Air Liquide, la Région Ile-de-France, le Legs Poix, la Fondation Maladies Rares, la CCHS Foundation aux Etats-Unis.

Publications et repères scientifiques