Neuroinflammation et neuroprotection

Comprendre comment les réseaux neuronaux se construisent est une question centrale en neurobiologie. Les facteurs génétiques et environnementaux sont des acteurs clés du développement du cerveau. Nous avons démontré que le facteur de transcription RORalpha coordonne la maturation thalamique et corticale pour instruire le développement du cortex à tonneaux de la couche IV somatosensorielle (Vitalis T. et al., Cereb Cortex 2018 ; Vitalis T. and Mariani J. Neural Regen Res 2018). Parmi les facteurs environnementaux, nous avons étudié le rôle de la 5-HT périphérique/circulante maternelle dans le modelage de la structure cérébrale et la définition du comportement de la progéniture. À cette fin, nous avons étudié le phénotype de souris de type sauvage nées de mères Tph1+/- qui présentent un déficit de 60 % en 5-HT circulante. Nos résultats ont révélé un effet à long terme dû à l’hyposotonie maternelle : les mâles adultes, mais pas les femelles, présentent de l’anxiété et de l’hyperactivité, associées à des niveaux réduits et à un renouvellement accru des monoamines dans des structures cérébrales clés. Deux subventions ont été obtenues pour poursuivre ce sujet et un article est en cours de rédaction.
Dans le cerveau, des preuves émergentes indiquent que la 5-HT peut également réguler l’inflammation cérébrale par la modulation de la réactivité microgliale et des fonctions astrocytaires. En conséquence, nous avons récemment démontré que le HTR7 pourrait représenter une cible thérapeutique innovante pour protéger le cerveau en développement contre les lésions cérébrales prématurées (Bokobza C. et al., J Neural Transm (Vienna) 2023).

L’altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est impliquée dans de nombreuses maladies neurologiques, du développement au vieillissement. L’imagerie fiable de la perméabilité accrue de la BHE est donc cruciale pour la recherche fondamentale et les études précliniques. Nous avons récemment développé une nouvelle approche pour étudier la perméabilité de la BHE, basée sur l’internalisation induite par l’agoniste d’un récepteur neuronal couplé à la protéine G largement répandu dans le cerveau des mammifères, le récepteur de la somatostatine de type 2 (SST2) (Csaba Z. et al., Neuropathol Appl Neurobiol 2021). Cette approche offre une alternative simple pour évaluer le dysfonctionnement et le développement de la BHE dans différentes conditions physiologiques et pathologiques dans des modèles précliniques de rongeurs embryonnaires, juvéniles et adultes. Cette méthode a été utilisée avec succès pour démontrer le rôle de l’inhibiteur de la polymérase Poly(ADP-Ribose) PJ34 dans la réduction des lésions cérébrales après un accident vasculaire cérébral dans le cerveau de souris néonatale (Bonnin P. et al., Curr Issues Mol Biol 2021). En ce qui concerne le domaine des GPCRs, nous avons également contribué à des revues très citées (Gunther T. et al., Pharmacol Rev 2018 ; Alexander S.P.H. et al., Br J Pharmacol 2019 ; Alexander S.P.H. et al., Br J Pharmacol 2021).

L’épilepsie reste un défi thérapeutique, 20 à 30 % des patients étant résistants aux médicaments. Des travaux translationnels pour le développement de médicaments anticonvulsivants pour les syndromes épileptiques rares ont été menés sur le syndrome de Dravet, y compris un essai contrôlé randomisé de phase 3 sur l’utilisation de la fenfluramine (Nabbout R. et al., JAMA Neurol 2020 ; Cardenal-Munoz E. et al., Epilepsia Open 2022), sur le syndrome du spasme infantile (syndrome de West) avec un essai de phase 1b (Auvin S. et al., Ann Clin Trans Neurol 2020 ; Dozières-Puyravel B. et al., Dev Med Child Neurol 2020) et sur l’épilepsie liée au déficit en GLUT1 avec un essai de phase 2 (Striano P. et al., Epilepsia 2022 ; Zaman SM. et al., Neurol Genet 2018). Outre la conduite d’essais de développement précoce de médicaments, un travail sur l’innovation dans les essais cliniques a été mené pour faciliter/améliorer le développement de médicaments pour les épilepsies pédiatriques (Auvin S. et al., Epilepsia Open 2019 ; Auvin S. et al., Epilepsia Open 2019 ; Sullivan J. et al., Epilepsia 2022 ; Auvin S. et al. Epilepsy Behav 2021).