Maladies de la puberté : mécanismes génétiques et cellulaires et implications cliniques

Notre groupe étudie des maladies neuronales rares associées avec un trouble de la puberté (de Roux N. et al., Endocr Dev 2016).

Plus spécifiquement, nous travaillons sur le développement et le contrôle des neurones hypothalamiques secrétant l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (Gonadotropin Releasing Hormone ou GnRH en anglais), responsable du déclenchement de la puberté et pour la fertilité à l’âge adulte. La compréhension de ces processus par une caractérisation de ce système neuronal relativement simple et de ses mécanismes de contrôle pourra contribuer à la compréhension des mécanismes sous-tendant d’autres maladies neurodéveloppementales également.

Notre recherche a deux axes complémentaires.

1. Rôle du Rbcn-3alpha dans le développement et la maturation des neurones à GnRH

Nous avons démontré que l’haplo-insuffisance du gène DMXL2, codant pour la protéine synaptique Rabconnectin-3alpha, a pour effet :

1. une absence de la puberté ;
2. des déficits intellectuels ;
3. une ataxie proprioceptive ;
4. une polyneuropathie démyélinisante ;
5. d’autres anomalies endocriniennes.

L’investigation de la défaut de Dmxl2 dans le cerveau chez la souris a révélé que le trouble de la puberté est due à une défaillance de la maturation morphologique et fonctionnelle des neurones à GnRH, résultat d’un trafic membranaire défectueux dans des neurones afférents (Tata B. et al., PLoS Biol 2014) (Tata B.K. et al., Sci Rep 2017).

2. Caractérisation de nouvelles protéines impliquées dans le calendrier de la maturation des neurones à GnRH

La puberté précoce centrale (PPC) est le résultat d’une accélération de la maturation du réseau neuronal à GnRH. Nous avons caractérisé des mutations impliquées dans ce déclenchement anormal de la puberté, dont plusieurs mutations entrainant une perte de fonction du gène MKRN3 (qui est supposé être un régulateur négatif de la maturation des neurones à GnRH), dans des formes familiales de (PPC) (Simon D. et al., Eur J Endocrinol 2016). Nous poursuivons ce programme de génétique humaine ambitieux cette fois pour les patients avec une PPC isolée. En parallèle nous étudions les mécanismes moléculaires par lesquelles ces protéines nouvellement identifiées contrôlent le calendrier de la maturation des neurones à GnRH. L’identification de nouveaux gènes associés à la PPC est utile non seulement pour la caractérisation des fonctions cellulaires impliquées dans la maturation du réseau neuronal à GnRH, mais aussi pour l’exploration du rôle de ces protéines dans la senescence cellulaire ou le développement de certaines tumeurs bénignes.