Mitochondrie et NDD

Implication du dysfonctionnement mitochondrial dans les maladies et neurodéveloppementales et neurologiques & mise en œuvre des thérapies pour maintenir l’homéostasie mitochondriale

Les pathologies mitochondriales correspondent à des troubles métaboliques sévères et fréquents, entraînant souvent une mortalité précoce. Les patients atteints de maladies mitochondriales souffrent de symptômes affectant particulièrement les organes à forte demande énergétique tels le cerveau, les muscles, le cœur, la rétine, le nerf optique et le foie.
Il n’existe actuellement aucun remède ni aucune thérapie approuvée pour les maladies mitochondriales, certainement en raison de la complexité des phénotypes associés au dysfonctionnement mitochondrial. De plus, au cours des dernières décennies, un rôle émergent de la dysfonction mitochondriale et de l’altération du métabolisme énergétique a été associé à la pathogenèse des troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. Cela peut s’expliquer par les besoins énergétiques élevés des neurones et leur incapacité à produire suffisamment d’ATP par la glycolyse, d’où leur dépendance à l’égard de mitochondries fonctionnelles pour assurer leur fonctionnalité.
Notre projet de recherche vise à améliorer les conditions de vie des patients souffrant de maladies neurologiques en préservant l’homéostasie mitochondriale par la mise en place d’un traitement, via la thérapie génique, pour assurer durablement l’intégrité fonctionnelle des mitochondries au sein des neurones.
Le candidat de thérapie génique choisi est la neuroglobine car nous avons déjà démontré sa capacité à protéger le nerf optique et le cervelet des souris Harlequin, qui récapitulent fidèlement les maladies mitochondriales humaines.
La neuroglobine a été identifiée, en 2000, comme un membre de la superfamille des globines qui est hautement conservée au cours de l’évolution et qui possède des propriétés neuroprotectrices. Nous avons participé à la démonstration de sa localisation à l’intérieur des mitochondries dans les neurones de rongeurs et de sa capacité à protéger la fonction de la chaîne respiratoire.
Pour consolider la preuve de concept que la surexpression de gène de la neuroglobine est bénéfique non seulement pour les maladies mitochondriales mais aussi pour les troubles neurologiques dans lesquels les symptômes s’aggravent suite à des dommages mitochondriaux, nous étudions le cervelet et l’ataxie cérébelleuse, non due à des mutations d’un gène mitochondrial, les souris Atxn1154Q/2Q.
Si ce traitement préserve efficacement et durablement l’homéostasie mitochondriale des neurones cérébelleux chez les souris Atxn1154Q/2Q, nous renforcerons notre hypothèse et ouvrirons la voie à la conception d’une étude clinique impliquant la neuroglobine.

Membres
Edward Ratcliffe (doctorant)
Djmila Mouri (doctorante)
Isabel Torres-Cuevas (15%)
Ivan-Millan (post-doctorant, 50%)
Marisol Corral-Debrnski (Directrice de Recherche CNRS)

Publications récentes
1. H. Cwerman-Thibault, V. Malko-Baverel, G. Le Guilloux, I. Torres-Cuevas, E. Ratcliffe, D. Mouri, V. Mignon, B. Saubaméa, O. Boespflug-Tanguy, P. Gressens, M. Corral-Debrinski. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis (2024) 17:167272. DOI: 10.1016/j.bbadis.2024.167272.
2. H. Cwerman-Thibault, V. Malko-Baverel, G. Le Guilloux, E. Ratcliffe, D. Mouri, I. Torres-Cuevas, I. Millán, B. Saubaméa, V. Mignon, O. Boespflug-Tanguy, Pierre Gressens, Marisol Corral-Debrinski. Mol Ther. 2024: S1525-0016(24)00332-0. DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.05.030.
3. H. Cwerman-Thibault, C. Lechauve, V. Malko-Baverel, S. Augustin, G. Le Guilloux, É. Reboussin, J. Degardin-Chicaud, M. Simonutti, T. Debeir, M. Corral-Debrinski. Neurobiol Dis. (2021) 159: 105483. DOI: 10.1016/j.nbd.2021.105483.

Collaborations
Dr. Isabel Torres-Cuevas: Neonatal Research Group of the Health Research Institute La Fe (Valencia, Spain)
Dr. Bruno Saubamea: the Université de Paris, UMR-S 1144 Inserm, Platform of Cellular and Molecular Imaging (Paris)
Dr. Consuelo Chafer-Pericas: Research Group in Alzheimer Disease, Health Research Institute La Fe (Valencia, Spain)

Financement
AFM-Téléthon “projet stratégique » : NEUROGLOBIN & NEUROPROTECTION
Propriété intellectuelle
PCT/EP2023/068369 / WO2024008709: Intravenous administration of neuroglobin for treating neurological disorders.