Mitochondrie et NDD

Le groupe, dirigé par Odile Boespflug-Tanguy et Marisol Corral, étudie l’implication des dysfonctions mitochondriales dans les maladies neurodéveloppementales (NDD) et la mise en place de thérapies ciblant les mitochondries

Des preuves croissantes, y compris nos résultats, indiquent que des anomalies dans la fonction mitochondriale, sa motilité et sa biogenèse contribuent à la pathogenèse des syndromes affectant le cerveau en développement. Notre objectif est de comprendre comment une dysfonction mitochondriale provoque des lésions cérébrales afin de concevoir des stratégies thérapeutiques et préventives ciblées. Nous avons choisi d’étudier le cervelet car l’accumulation de preuves suggère qu’il est largement impliqué dans le développement du cerveau et les processus cognitifs en plus de son rôle dans le contrôle des mouvements. Trois modèles de souris sont actuellement étudiés pour établir le lien entre l’homéostasie mitochondriale et les altérations cérébelleuses :
1. La souris Harlequin (Hq), véritable modèle de la pathologie mitochondriale due à la réduction de 80 à 90 % de l’abondance de la protéine AIF, qui conduit à la dégénérescence rétinienne, à l’atrophie optique et à l’ataxie cérébelleuse ;
2. Des souris présentant des altérations dans le Plp1 (porté par le chromosome X) et entrainant des déficits dans la formation de la myéline. Deux modèles sont actuellement étudiés : (a) un qui reflète la forme sévère de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), liée à une duplication du gène Plp1, et qui se caractérise par des signes cérébelleux prédominants et une atrophie cérébelleuse progressive ; (b) le deuxième qui mime la paraplégie spastique de type 2 (SPG2), une forme plus modérée liée aux mutations nulles du gène Plp1, la maladie chez l’Homme comprend des difficultés d’apprentissage avec une dysfonction cérébelleuse progressive liée à l’instabilité de la myéline ;
3. La souris knock-out Fmr1, un modèle pertinent du syndrome de l’X fragile, la cause monogénique la plus commune connue des troubles du spectre autistique, qui correspondent à un groupe de NDD;
La neuroglobine (NGB) est une protéine mitochondriale connue comme un puissant neuroprotecteur, elle protège efficacement contre la neuropathie optique chez les souris Hq par sa capacité à maintenir la fonction mitochondriale. Par conséquent, nous allons développer une stratégie de thérapie génique avec des vecteurs AAV2-NGB pour cibler les neurones cérébelleux dans les souris Hq, Plp1 et Fmr1. Nous établirons si le traitement est efficace pour: (a) prévenir la perte de neurones ; (b) induire la reconstruction de circuits neuronaux ; (c) réduire la gliose / inflammation ; (d) rétablir la synthèse de la myéline ; (d) améliorer le phénotype ataxique.
Les données que nous récolterons pourront fournir des informations précieuses sur: (a) les réseaux moléculaires contrôlant l’homéostasie mitochondriale dans le cervelet; et (b) l’implication de la robustesse de ces organites dans la prolifération, la maturation et le maintien des cellules neuronales et gliales.
Enfin, si la thérapie génique avec la NGB prévient efficacement les lésions cérébelleuses dans les modèles murins étudiés, le rôle essentiel de la bioénergétique mitochondriale dans le maintien de l’intégrité fonctionnelle du cerveau sera renforcé. Par conséquent, nous pourrons envisager la mise en place des études cliniques pour un large éventail de maladies neurologiques à ce jour incurables et fortement handicapantes.